2013年，賽諾根制藥(Seragon Pharmaceuticals)用于ER+/HER2-乳腺癌治療的新型口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)GDC-0810正式進(jìn)入I期臨床階段。隨后，GDC-0810迅速獲得了休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院癌癥中心主任肯特·奧斯本的高度評(píng)價(jià)：“這一新型SERD的臨床數(shù)據(jù)很可能將振奮人心。”2020年，經(jīng)過數(shù)年的技術(shù)迭代，基于GDC-0810技術(shù)優(yōu)化出的第三代口服SERD乳腺癌藥RG6171順利進(jìn)入臨床III期。

　　《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告顯示，乳腺癌作為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2018年全球病例激增200萬，死亡人數(shù)超過62萬，其中四分之三的病例都屬于ER+/HER2-乳腺癌。目前，臨床上常用于治療這類患者的療法包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，且共同靶標(biāo)都是雌激素受體(ER)。

　　SERM是第一代興起的乳腺癌抗激素藥物，主要通過干擾ER相關(guān)信號(hào)通路來調(diào)節(jié)其活性。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，SERMs又被分為三苯基乙烯(他莫昔芬及其衍生物)、苯并噻吩、苯基吲哚和四氫萘，其中使用最為廣泛的就是他莫昔芬(Tamoxifen)。但SERMs的廣泛應(yīng)用也極易引發(fā)耐藥性。因此，阿斯利康的Fulvestrant(氟維司群)、賽諾根制藥的GDC-0810等SERD就是在這種情況下衍生出的一類新型藥物。

　　與SERM相比，SERD則是通過誘導(dǎo)ER的降解來抑制腫瘤擴(kuò)散。他莫昔芬的衍生物Etacstil(最早克服他莫昔芬耐藥性的藥物之一)和Fulvestrant都屬于最早的一批SERD。但由于后者的生物利用度較低，且只能進(jìn)行肌肉注射，使得口服SERD成為了大型制藥企業(yè)們的押注對(duì)象。Etacstil的研究推進(jìn)得也并不順利，2001年，該藥物試驗(yàn)隨著BMS(百時(shí)美施貴寶)和Dupont(杜邦)的并購(gòu)而被迫關(guān)閉，但研究人員通過篩選Etacstil的衍生物，發(fā)現(xiàn)了下一個(gè)炙手可熱的SERD GDC-0810。

　　盡管賽諾根制藥不被建議在II期臨床結(jié)果出來前進(jìn)行商業(yè)操作，但早已錨定口服SERD藥物的瑞士巨頭羅氏(Roche)依然迅速以17.25億美元的價(jià)格將賽諾根制藥收入麾下，并接手了GDC-0810的臨床研究。后續(xù)研究結(jié)果顯示，GDC-0810可以有效降解ER，并在體外模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性;其中包括已經(jīng)對(duì)SERM產(chǎn)生耐藥的腫瘤。隨后，羅氏旗下基因泰克(Genentech)又圍繞該藥物展開了2項(xiàng)II期臨床研究，以評(píng)估其治療晚期轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者的療效。

　　2017年4月，羅氏宣布終止GDC-0810的臨床試驗(yàn)，同時(shí)基于這一項(xiàng)目的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化出了新一代口服SERD RG6171，這一進(jìn)展被Evaluate Vantage形容為“重磅炸彈”。盡管研發(fā)過程一波三折，但與其他SERD相比，RG6171具有更好的體內(nèi)療效，為羅氏的乳腺癌武器庫再添利器，甚至帶動(dòng)各大投行對(duì)口服SERD進(jìn)行了重新評(píng)估，認(rèn)為這是“一款有望改變游戲規(guī)則的產(chǎn)品”。

　　與此同時(shí)， 羅氏RG6171順利進(jìn)入臨床III期的消息也使得賽諾根SERD技術(shù)的發(fā)展成為全行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。賽諾菲(Sanofi)新任CEO甚至將旗下的SERD藥物SAR439859定位為集團(tuán)6大增長(zhǎng)動(dòng)力之一，輝瑞(Pfizer)/Zentalis聯(lián)合推進(jìn)的Zn-c5以及G1 Therapeutics公司的Rintodestrant的臨床數(shù)據(jù)也將在今年陸續(xù)出爐。屆時(shí)，這一由賽諾根奠基的乳腺癌治療技術(shù)或?qū)⒌巧弦粋€(gè)新的高峰。

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