美國《科學》雜志公布的2023年度十大科學突破中，GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動劑的開發以及2023年發現的可緩解肥胖相關健康問題的藥物被列為年度突破之首。在這項全球性的年度科學突破中，中國創新藥占有一席之地——2023年7月，來自張江科學城仁會生物的貝那魯肽注射液(菲塑美?)獲批，宣告減重藥物進入國產創新時代。而這已經是仁會生物第二次填補領域空白。回望企業成長，創新基因已經深深鐫刻在仁會生物成長的每一步腳印里。

　　關關“卡脖”關關過

　　GLP-1，是一種主要在腸道中產生的激素。上個世紀80年代，科學家通過動物器官和細胞實驗發現它能夠刺激胰島素大量分泌。進一步的科學研究發現，外源性的GLP-1能夠降低2型糖尿病患者的血糖。近年，開發GLP-1類藥物已成為全球藥企的一大熱點。

　　上世紀九十年代，上海華誼(集團)公司計劃投資創新生物藥，做重大疾病領域的新藥創制。1999年，原中國科學院生物工程中心副主任孫玉琨教授擔任首席科學家，華誼(集團)公司總工程師伍登熙教授擔任董事長、總經理，仁會生物前身即華誼生物成立。

　　當時，中國的糖尿病發病率陡增，國內尚無一款自主開發的治療藥物。作為新中國自己培養起來的第一代科學家，孫玉琨教授、伍登熙教授希望通過自身努力，開發出一款安全有效的糖尿病治療新藥，造福我國糖尿病患者。在他們的帶領下，仁會生物一誕生便躋身全球最早開啟GLP-1類藥物研發的梯隊。

　　確定GLP-1作為開發靶點后，公司設計合成了上百個不同氨基酸序列的肽鏈，這其中就包含貝那魯肽——與人體氨基酸序列完全一致的GLP-1,未經任何改構。經過初步的篩選，大部分肽鏈都有生物活性，該怎么選擇?

　　研發團隊分析：從生物學上看，沒有抗原就沒有抗體，與天然結構完全一致的藥物，抗體產生的幾率很小。而糖尿病病程長，藥物使用可能伴隨患者終生，完全按照人源序列進行設計，可以避免中和抗體產生，同時也能避免藥物蓄積，在很大程度上可以帶來更好的安全性。因此，公司傾向開發全人源GLP-1。

　　“上帝比人聰明，那些能夠模擬人的正常狀態的藥，一定是最好的藥。”彼時，恰逢國際藥理學聯合會Paul M. Vanhoutte教授來華交流，他的觀點和仁會生物本土科學家團隊不謀而合。這也更加堅定了公司開發全人源GLP-1的信心。

　　仁會生物現任總經理左亞軍回憶，那時國內幾乎沒有藥企在做原創藥，生物新藥更是鳳毛麟角，創新上的每一小步前進，都是奮力一躍。比如在藥理研究中，當時國內甚至沒有降糖效果的評價方法。為此，左亞軍團隊不得不自研高血糖動物模型;而為評價藥物代謝，他們還從零起步，與國內專家合作推出相關標準。

　　更嚴峻的挑戰接踵而至，如何保證疏水性強的活性成分在水針制劑的狀態下保持長期穩定性?“當時，國內并沒有企業做過類似的嘗試。我們研究團隊先后篩選了800多個配方，分析了1萬多個樣品后，才解決了蛋白藥物在液體狀態下及多劑量使用情況下難以長期穩定保存的技術難題。”左亞軍說。

　　2016年年底，在歷經十七年的“零起點”研發，研發投入超十億元之后，貝那魯肽獲批上市，成為全球首個且唯一的氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物。GLP-1類藥物“無人區”在上海被突破!

　　同時，它也以國家1類新藥的身份，一舉實現了中國糖尿病領域創新藥(除中藥外)的“零”突破，打破了國外大型藥企對GLP-1領域內新藥的壟斷，讓國內的患者用上了糖尿病治療領域的首個“國貨之光”。

　　全人源GLP-1開啟安全減重之路

　　正當仁會生物科學家穩坐“冷板凳”，埋頭研究貝那魯肽的時候，一個美麗的“意外”也在悄然萌芽。“我們一開始并未特別留意貝那魯肽的‘減重’數據，直到貝那魯肽作為降糖藥物上市之后，其減重的口碑開始在醫生群體中傳開來。”

　　彼時，減重對于生物制藥行業而言，尚不屬于入流的適應癥。左亞軍提到，我國真正意義上的創新藥企鳳毛麟角，而且目光幾乎都集中在腫瘤、自身免疫疾病等重大疾病適應癥上，“肥胖”在人們的眼里不算疾病。

　　根據《柳葉刀》數據，中國的肥胖人口位居世界首位，擁有4320萬肥胖男性和4640萬肥胖女性，分別占全球的16.3%和12.4%。與之相對應的是，我國減肥藥市場幾乎空白。“我們不能沒有一款中國原創的減肥新藥。”左亞軍團隊心中有了新牽掛。2018年中旬，他們再次闖入“無人區”，貝那魯肽國內減重適應癥項目正式啟動。

　　“人身體里的激素分泌是脈沖式的，比如吃飯的時候血糖比較高，不吃飯的時候就比較低，很多人擔心GLP-1打到身體里如果無法和人的正常生理活動完全吻合，可能會帶來身體機能的紊亂，從這個角度，與人的正常生理活動基本吻合的貝那魯肽，安全性完全經得起考驗。”

　　2023年7月25日，貝那魯肽注射液(菲塑美?)超重/肥胖適應癥上市許可申請獲得批準，用于成年人的體重管理。這意味著貝那魯肽成為國內減重領域首款原創新藥，也是繼諾和諾德研發的利拉魯肽、司美格魯肽之后，全球范圍內第三款獲批的GLP-1類減重新藥，為超重肥胖患者帶來全新的治療選擇。

　　而且，停藥反彈的減肥難題，也被貝那魯肽大大降低。“我們的反彈率僅約為0.78%，遠遠低于全球已上市的其他GLP-1減肥藥物。”左亞軍自豪地說。

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