近期，英矽智能Nature Communications在上發表了一項突破性研究，聚焦ENPP1靶點，開發能夠有效調節STING通路、并強化腫瘤免疫的小分子抑制劑。在論文中，研究團隊通過前沿生成式人工智能平臺及其集成工作流程，識別并驗證了ENPP1在多種實體瘤中關鍵免疫檢查點的角色，進而輔助用于腫瘤免疫治療的高特異性口服ENPP1抑制劑ISM5939的開發。

　　值得一提的是，自2025年以來，這已是英矽智能第三篇以AI驅動藥物研發實踐為主題、發表在Nature子刊的研究成果，也是基于英矽智能AI驅動新藥發現管線發表的第四篇Nature子刊論文。

　　在腫瘤免疫治療領域，STING(刺激干擾素基因)通路的激活被認為是增強抗腫瘤免疫應答的有效策略。然而，目前臨床上應用的STING直接激動劑普遍存在兩大難題：其一，需通過瘤內注射給藥，導致生物利用度低且難以應用于廣泛轉移性腫瘤;其二，易誘發全身性炎癥反應及T細胞凋亡，限制了其臨床獲益。

　　為解決這一難題，英矽智能選擇以靶向ENPP1(外核苷酸焦磷酸酶1)作為突破口。ENPP1在多種重要生理過程中(如心血管、神經、免疫調控等)發揮關鍵作用，并在多種腫瘤中呈高表達，相關研究證實其與腫瘤轉移、免疫逃逸及惡性腫瘤的不良預后密切相關。機制上，ENPP1通過降解細胞環磷酸鳥苷腺苷酸(cGAMP)，阻斷STING通路的激活，抑制腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫活動。因此，靶向ENPP1有望精準調控腫瘤組織內的STING信號通路，恢復局部免疫激活，增強抗腫瘤免疫反應。這為腫瘤免疫治療提供了一種新的切入點和具有前景的策略。

　　研究的第一步是確定ENPP1高表達相關的腫瘤類型。英矽智能團隊基于AI驅動的靶點發現平臺PandaOmics，結合癌癥基因組圖譜(TCGA)等數據庫，對與ENPP1失調相關的適應癥進行了系統性識別和排序。結果顯示，三陰性乳腺癌(TNBC)、肝細胞癌(HCC)、急性髓性白血病、卵巢癌、結直腸腺癌、乳腺癌、頭頸癌和ER陰性乳腺癌等多種癌癥，均出現了ENPP1的明顯高表達。

　　同時，團隊結合單細胞測序和空間轉錄組學研究，進一步驗證了ENPP1高表達與免疫抑制型腫瘤微環境的密切相關性。生物信息學分析還顯示，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯合使用，是值得探索的潛在治療策略。

　　隨后，研究人員利用英矽智能生成式人工智能引擎Chemistry42針對ENPP1靶點開展小分子抑制劑的設計和優化。研究人員以已知的ENPP1抑制劑為起點，采用Chemistry42基于結構的藥物設計(SBDD)方法，從頭生成創新化合物，僅用了3個月就高效獲得了苗頭化合物分子系列。

　　在進一步的分子優化階段，通過結合能計算模塊Alchemistry、ADMET特性預測模塊等Chemistry42旗下最新發布并整合的功能，研究人員優先篩選出結合能較低、hERG毒性較低、ENPP1抑制能力更優的候選藥物。經過多輪優化和迭代，ISM5939作為一款具有理想成藥性的化合物脫穎而出，展現出高度的ENPP1抑制選擇性和效力。

　　臨床前數據顯示，ISM5939在與多種療法聯用時表現出良好的療效，有望通過調節免疫反應和提高治療效果，增強現有癌癥治療的效果。

　　當與抗PD-1療法結合使用時，ISM5939可以協同增強T細胞活性并提升抗腫瘤免疫力。而與化療結合時，ISM5939增加了腫瘤微環境中的cGAMP累積，從而激活抗原呈遞細胞(APC)中的STING通路，改善化療效果。同樣，與PARP抑制劑聯合使用時，ISM5939進一步強化了STING的激活，驅動更強的抗腫瘤免疫反應。此外，與直接STING激動劑相比，ISM5939的安全性更佳，未顯著誘發外周血中的促炎癥細胞因子產生，也未觸發腫瘤微環境內效應T細胞死亡。

　　英矽智能于2023年5月將ISM5939提名為針對ENPP1的免疫治療候選研發藥物，并于2024年11月獲得美國FDA的臨床試驗許可。

　　英矽智能創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士表示，“這是我們今年以來發表的第三篇Nature子刊論文，很高興看到我們團隊的研究再次獲得全球領先的學術期刊認可。ISM5939的設計過程展示了人工智能驅動的藥物發現技術和工作流克服傳統藥物開發挑戰的潛力。通過靶向ENPP1，我們為更安全、更有效的癌癥治療開辟了新的道路。”

　　英矽智能聯合首席執行官兼首席科學官任峰博士表示，“本項研究中英矽智能充分展示了將生物學、計算科學與AI驅動的藥物發現和設計深度結合，為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。研究團隊期待在Nature Communications上發表ISM5939的研發過程能夠為業界帶來啟發，并推動新一代創新藥物的發現，釋放STING靶向療法的潛力，進一步為免疫治療帶來更多新選擇。”

　　此前，英矽智能曾于2024年3月和12月在Nature Biotechnology分別發表了靶向TNIK用于特發性肺纖維化的小分子抑制劑研究，及靶向PHD1/2用于炎癥性腸病的小分子抑制劑研究。2025年1月，英矽智能與加拿大多倫多大學合作，在Nature Biotechnology發表了基于量子-經典混合模型設計新型KRAS抑制劑的研究。同年5月，又與廣州醫科大學趙金存課題組等合作，在Nature Communications發表了AI賦能廣譜冠狀病毒抑制劑設計的研究成果。

　　通過整合先進的AI和自動化技術，英矽智能在實際應用案例中展現出效率提升，為AI驅動的藥物研發樹立了標桿。與傳統藥物研發通常需要2.5-4年的時間周期相比，英矽智能在2021至2024年間提名的22個款候選藥物，從立項到提名臨床前候選藥物(PCC)的平均耗時為12-18個月之間，每個項目僅需合成和測試約60-200個分子，從 PCC到IND-enabling階段的成功率達到100%。

　　關于英矽智能

　　英矽智能是一家由生成式人工智能驅動的全球先鋒生物科技公司，利用其專有的Pharma.AI平臺和先進的自動化實驗室，加速藥物發現并推動生命科學領域的創新。通過整合人工智能和自動化技術，英矽智能正在為纖維化、腫瘤學、免疫學、疼痛、肥胖和代謝紊亂等未滿足的疾病領域提供創新藥物解決方案。英矽智能由人工智能驅動發現的產品管線中，已有10個分子獲得臨床試驗許可，其中進展最為領先的Rentosertib(原名ISM001-055)是一種潛在全球首創用于治療特發性肺纖維化的候選藥物，已完成2a期臨床研究并獲得令人鼓舞的積極結果。此外，英矽智能還將Pharma.AI平臺的應用范圍擴展到先進材料、農業、營養產品和獸藥等不同行業。

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